在RNA脂質(zhì)體中，新型陽離子脂質(zhì)DLin-MC3-DMA扮演重要角色，小編隨便舉個(gè)栗子：2018年全球首個(gè)用于治療治療家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變的siRNA脂質(zhì)體產(chǎn)品Onpattro，本期AVT小編就來給大家講講RNA脂質(zhì)體磷脂DLin-MC3-DMA的應(yīng)用原理，一起了解下吧！

siRNA脂質(zhì)體產(chǎn)品Onpattro在美上市，成功打開了沉默細(xì)胞基因藥物的大門。Onpattro中運(yùn)用的陽離子脂質(zhì)材料DLin-MC3-DMA也開始備受關(guān)注。

▲Onpattro

可電離的陽離子脂質(zhì)體DLin-MC3-DMA是一種高效的siRNA運(yùn)輸載體,它能有效封裝相應(yīng)的siRNA并使其進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi),然后兩者分離,siRNA發(fā)揮其功效。

▲ Onpattro中各組分的具體用量

在這之前，DLin-MC3-DMA在國內(nèi)市場仍是一片空白。AVT基于深耕磷脂、脂質(zhì)體、脂肪乳方向多年的資源和經(jīng)驗(yàn)，推出新產(chǎn)品DLin-MC3-DMA。為陽離子脂質(zhì)材料提供了一種“低毒高效”選擇。

▲ DLin-MC3-DMA

DLin-MC3-DMA作為新型陽離子脂質(zhì)——可電離化陽離子脂質(zhì)的代表，具有“低毒高效”的優(yōu)勢，它的化學(xué)名為4-(N,N-二甲基氨基)丁酸 (6Z,9Z,28Z,31Z)-庚三十碳-6,9,28,31-四稀-19-基脂，分子式C₄₃H₇₉NO₂，是一種無色至淡黃色的油狀液體，pKa=6.44。

▲DLin-MC3-DMA結(jié)構(gòu)式

DLin-MC3-DMA具有獨(dú)特的pH依賴性電荷可變特性：酸性條件下呈正電性，而生理pH條件下呈電中性。它在Onpattro中的成功應(yīng)用，成為Alnylam對于siRNA遞送技術(shù)的關(guān)鍵，是制備肝臟靶向siRNA/LNP系統(tǒng)的“標(biāo)準(zhǔn)”脂質(zhì)材料。

RNAi（RNA interfering，RNA干擾）作為一種高效的序列特異性基因沉默技術(shù)在惡性腫瘤基因治療領(lǐng)域引起了重點(diǎn)關(guān)注。其中，siRNA（small interfering RNA，小干擾RNA）是RNAi路徑中的效應(yīng)分子,能夠特異性降解同源序列的mRNA，抑制特異腫瘤相關(guān)的基因表達(dá)，從而達(dá)到抑制腫瘤生長﹑侵襲和轉(zhuǎn)移的目的”，是目前新藥創(chuàng)制前沿研究的重要熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。由于siRNA自身的聚陰離子中心和強(qiáng)親水性基團(tuán)導(dǎo)致其不能通過被動(dòng)運(yùn)輸而進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，加之siRNA在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容易被核酸酶降解﹐使得外源性的siRNA并不能直接進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)發(fā)揮其功效。因此，尋找合適的運(yùn)輸載體是siRNA治療的首要問題。

脂質(zhì)納米微粒（Lipid nanoparticles，LNPs）早已被證明可以用作傳統(tǒng)小分子藥物的輸送系統(tǒng)”﹐其中的脂質(zhì)體是一種無毒、無免疫原性、可自然降解、具有良好生物相容性且易于表面修飾的非病毒載體。研究發(fā)現(xiàn)，可電離的陽離子脂質(zhì)體納米顆?？梢酝ㄟ^靜電作用封裝具有聚陰離子中心的siRNA以形成LNPs/siRNA復(fù)合物，該復(fù)合物在被靶細(xì)胞內(nèi)吞的過程中能夠有效地保護(hù)siRNA逃離核酸酶的降解﹐從而使其順利進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后LNPs/siRNA復(fù)合物發(fā)生分離，相應(yīng)的siRNA發(fā)揮其功效。Zimmermann等利用

LNPs系統(tǒng)來運(yùn)輸抗apoB siRNA，結(jié)果顯示能夠有效地降低猴子肝臟中的apoB蛋白﹑低密度脂蛋白和膽固醇的水平。在眾多可電離的陽離子脂質(zhì)體中， DLin-MC3-DMA被認(rèn)為是應(yīng)用最廣﹑最有效的陽離子脂質(zhì)體之一。

有的小伙伴不經(jīng)好奇，DLin-MC3-DMA的產(chǎn)品信息是什么？

1、產(chǎn)品名稱：DLin-MC3-DMA

2、化學(xué)名稱：4-(N,N-二甲基氨基)丁酸（二亞油基）甲酯

(6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriacont-6,9,28,31-tetraene-19-yl4-(dimethylamino)butanoate

3、分子式：C₄₃H₇₉NO₂

4、生產(chǎn)商：艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司:

5、CAS號：1224606-06-7

6、用途：陽離子脂質(zhì)體      

7、性狀：無色至淡黃色油狀液體

8、純度：≥98%

9、溶解性：不溶于水，易溶于DMSO、甲醇、乙醇。

10、分子量：642.09

11、保存條件：-20℃

12、注意事項(xiàng)：避免與強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化性物質(zhì)接觸

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本文部分內(nèi)容節(jié)選自《陽離子脂質(zhì)體DLin-MC3-DMA合成》作者：王晉萍，王勝，沈雪,楊帆，湯杰